Resumen: Esta investigación presenta un andamiaje biointegrado novedoso fabricado con mallas de nanofibras de PLGA que incorporan liberación espacialmente variable de bevacizumab para acelerar la regeneración ósea. Controlando la distribución del fármaco dentro del andamiaje se busca potenciar la angiogénesis, la diferenciación de osteoblastos y la formación de tejido óseo, superando limitaciones de los sistemas convencionales de liberación al proporcionar gradientes terapéuticos localizados y temporales que estimulan la actividad celular dirigida.
Introducción: Las fracturas y defectos óseos siguen siendo un reto clínico importante. Los injertos tradicionales presentan problemas de disponibilidad y morbilidad en el sitio donante. Los andamiajes que guían la regeneración tisular son una alternativa prometedora, pero su eficacia se ve limitada cuando no existe control espacial de la liberación farmacológica. Proponemos un andamiaje de nanofibras de PLGA con liberación controlada de bevacizumab en gradiente para crear un microambiente terapéutico que fomente la reparación ósea. A concentraciones bajas bevacizumab modula vías de señalización de VEGF y puede favorecer la formación ósea si su liberación se dosifica con precisión.
Materiales y métodos: Fabricación: Las nanofibras se obtuvieron por electrospinning de PLGA 50:50 disuelto en una mezcla de cloroformo y dimetilformamida 75:25 v/v. Se empleó un sistema multi-boquilla para generar un gradiente espacial, con una boquilla dispensando PLGA con 1 en peso de bevacizumab y la otra PLGA sin fármaco. Parámetros controlados: voltaje 15 kV, caudal 0.5 mL/h y distancia 15 cm. Caracterización: Se utilizó microscopía electrónica de barrido para evaluar morfología y diámetro de fibras, microscopía de fluorescencia con anticuerpo anti-bevacizumab para visualizar la distribución del fármaco y ensayos ELISA para cuantificar la cinética de liberación en PBS a 37 °C. Evaluación in vitro: Células MC3T3-E1 sembradas sobre los andamiajes durante 21 días; viabilidad por ensayo MTS, diferenciación por actividad de fosfatasa alcalina y tinción de deposición de calcio con Alizarin Red, y secreción de VEGF medida por ELISA. Evaluación in vivo: Modelo de defecto femoral crítico en ratas Sprague-Dawley con tres grupos: sin andamiaje, PLGA sin fármaco y andamiaje con gradiente de bevacizumab. Análisis por micro-CT y examen histológico con tricrómico de Masson a 4 y 8 semanas; se cuantificaron fracción de volumen óseo y grosor trabecular.
Resultados: La SEM mostró fibras uniformes con diámetro medio 250 ± 30 nm. La microscopía de fluorescencia confirmó un gradiente claramente diferenciado de bevacizumab, con mayores concentraciones en la región próxima a la boquilla con fármaco. La liberación mostró un perfil bifásico con un estallido inicial seguido de liberación sostenida durante 21 días. En vitro, las células sobre el andamiaje con gradiente exhibieron mayor actividad ALP y mayor deposición de calcio frente al PLGA control, y aumentaron la secreción de VEGF. En vivo, a las 8 semanas el grupo con andamiaje gradiente presentó fracción de volumen óseo y grosor trabecular significativamente superiores frente a los otros grupos. Las medidas cuantitativas indicaron una mejora de 1.8 veces en volumen óseo y un incremento del 70 por ciento en grosor trabecular respecto al andamiaje PLGA estándar.
Discusión: Los resultados demuestran que un sistema de liberación espacialmente graduado mejora la regeneración ósea al promover angiogénesis controlada y diferenciación osteogénica. El gradiente de bevacizumab generado por electrospinning multi-boquilla crea un microambiente terapéutico local que parece inducir un bucle de retroalimentación positivo, donde la liberación controlada estimula a las células a secretar VEGF, lo que a su vez favorece la vascularización y la regeneración ósea. Este enfoque se distingue de trabajos previos por priorizar la arquitectura de entrega espacial y no solo la tasa de liberación.
Modelado matemático y análisis: Difusión del fármaco dentro del andamiaje descrita por la segunda ley de Fick: dC/dt = D del squared C, donde D representa el coeficiente de difusión estimado en 5x10^-10 m2/s. Degradación del andamiaje modelada por cinética de orden cero: dW/dt = -k con k equivalente a 1 por ciento de pérdida de masa diaria. Factor de gradiente a definido como a = (C2 - C1)/C1, que cuantifica la diferencia relativa de concentración entre zonas adyacentes. Para integrar resultados experimentales se propuso una puntuación combinada V = (BVF.ct * GradientFactor) + Osteo_Diff_Score, donde BVF.ct es la fracción de volumen óseo en el tiempo crítico y Osteo_Diff_Score resume la diferenciación osteogénica medida por ALP y calcio.
Conclusiones y perspectivas: Se presenta un método escalable para fabricar andamiajes de nanofibras biointegradas con liberación espacialmente controlada de fármaco que acelera la regeneración ósea en modelos preclínicos. El enfoque es adaptable a distintas formulaciones y fármacos y se considera apto para escalado industrial con tecnología polimérica existente. Trabajos futuros deben optimizar la composición del andamiaje, ajustar la cinética de liberación y evaluar seguridad y eficacia a largo plazo en modelos animales de mayor tamaño antes de considerar traducción clínica.
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