Este artículo presenta un enfoque novedoso para controlar la liberación de fármacos desde micropartículas de Poly(lactic-co-glycolic acid) PLGA mediante un entrecruzamiento dinámico sensible a la actividad enzimática típica del microambiente tumoral.
Introducción: la entrega selectiva de fármacos busca maximizar la concentración terapéutica en el sitio objetivo minimizando efectos fuera de diana. Las micropartículas de PLGA son biocompatibles y biodegradables, pero las formulaciones convencionales ofrecen control limitado sobre la cinética de degradación y liberación. Aquí se propone un entrecruzante sacrificial que degrada selectivamente por hialuronidasa permitiendo modular la porosidad de la matriz y, por tanto, las tasas de liberación.
Materiales y métodos: PLGA 50:50 (Mn ~ 70 kDa) se disolvió en diclorometano al 5% p/v. Se sintetizó un entrecruzante DCC-HA-ester combinando N,N'-dicianhexilcarbodiimida con un derivado de ácido hialurónico que contiene enlaces éster. El entrecruzante se incorporó en proporciones 0,1 0,5 y 1% p/p. La emulsión se formó en solución de PVA 2% p/v mediante ultrasonido 20 kHz 30 minutos y se solidificó por evaporación del solvente. Doxorrubicina clorhidrato se cargó en la fase orgánica para obtener una carga final aproximada de 2% p/p.
Caracterización: la morfología y el tamaño se examinaron por microscopía electrónica de barrido SEM y por dispersión de luz dinámica DLS, obteniéndose micropartículas esféricas de 10 a 20 µm de diámetro medio. La densidad de entrecruzamiento se estimó por calorimetría diferencial DSC midiendo Tg, observándose un incremento de Tg al aumentar la fracción de DCC-HA-ester. Estudios de degradación in vitro se realizaron en PBS pH 7,4 a 37 °C con hialuronidasa a 0,1 U/mL y 1 U/mL; la liberación de doxorrubicina se cuantificó por espectrofotometría UV-Vis a 480 nm durante 14 días y la pérdida de masa se registró periódicamente. La citotoxicidad se evaluó en células MCF-7 mediante ensayo MTT a 24 y 48 horas.
Resultados: la incorporación de DCC-HA-ester aumentó ligeramente el tamaño de partícula por mayor entrelazado de cadenas poliméricas y elevó la Tg, confirmando mayor densidad de entrecruzamiento. En presencia de hialuronidasa la cinética de liberación se moduló de forma clara; con 1 U/mL de enzima se observó una reducción de la liberación acumulada de doxorrubicina de hasta 4 veces respecto al control sin enzima, lo que concuerda con menor pérdida de masa de las partículas tratadas. En ensayos celulares, las micropartículas encapsuladas mostraron menor citotoxicidad aguda que el fármaco libre, consistente con una liberación controlada y localizada.
Modelado matemático: la dinámica de liberación se describió mediante una versión modificada de la ecuación de difusión de Fick que incorpora un término de reacción por degradación del entrecruzante mediada por hialuronidasa. La variación temporal de la concentración local de fármaco resulta de la combinación entre difusión dependiente de la porosidad y la velocidad de escisión enzimática del entrecruzante. El sistema de ecuaciones se resolvió numéricamente mediante métodos de elementos finitos para predecir perfiles de liberación en función de la concentración enzimática y la densidad de entrecruzamiento, lo que permite optimizar formulaciones para condiciones tumorales específicas.
Discusión y ventajas: el enfoque de entrecruzamiento dinámico aporta control temporal y espacial de la liberación, mejor precisión terapéutica y potencial reducción de toxicidad sistémica frente a formulaciones PLGA tradicionales. La estrategia es escalable mediante procesos de emulsión estándares y puede adaptarse a distintos fármacos y perfiles de liberación ajustando la composición del entrecruzante y la geometría de la partícula.
Conclusión: se demuestra la factibilidad de controlar dinámicamente la degradación de micropartículas de PLGA mediante un entrecruzante sacrificial sensible a hialuronidasa, logrando modular la liberación de doxorrubicina y ofreciendo una plataforma prometedora para terapias dirigidas y personalizadas. El modelo matemático validado facilita la predicción y optimización de formulaciones para distintos microambientes tumorales.
Futuras líneas: explorar otros entrecruzantes sensibles a diferentes enzimas para abordar variedad de tumores, desarrollar formulaciones multicomponente con liberación secuencial, evaluar eficacia y biodistribución a largo plazo en modelos in vivo e integrar agentes de imagen para monitorización en tiempo real.
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