Resumen: Presentamos un marco computacional novedoso para predecir la respuesta a inmunoterapia en cáncer mediante el perfilado metabólico dinámico de macrófagos asociados a tumores TAM. Aprovechamos metodologías establecidas de cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas GC-MS junto con algoritmos de aprendizaje automático para identificar firmas metabólicas que reflejan la polarización de macrófagos y la eficacia terapéutica. Esta aproximación ofrece un método no invasivo y de alto rendimiento para la estratificación de pacientes y la personalización de tratamientos dirigidos al microambiente tumoral.
Introducción: La eficacia de la inmunoterapia varía entre pacientes y el microambiente tumoral TME, en particular la composición celular y la actividad metabólica de las células inmunes, condiciona la respuesta. Los macrófagos asociados a tumores TAM son una población inmune dominante en muchos tumores sólidos y con frecuencia adquieren un fenotipo protumoral M2. Redirigir la polarización hacia un perfil antitumoral M1 constituye una vía terapéutica prometedora. Este estudio evalúa si el perfilado metabólico de alta resolución de TAM en tiempo real puede actuar como biomarcador predictivo de resultados de inmunoterapia y orientar decisiones clínicas personalizadas.
Materiales y métodos: Se purificaron monocitos sanguíneos periféricos PBMC de voluntarios sanos y pacientes con cáncer en tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario ICI. Los PBMCs se diferenciaron in vitro hacia macrófagos M1 con IFN- gamma y LPS y hacia M2 con GM-CSF e IL-4 durante 48 horas. Se recogió el medio condicionado CM para su análisis por GC-MS y se obtuvieron biopsias tumorales y suspensiones celulares de TAM para validar hallazgos. El análisis metabólico cuantificó un panel de metabolitos clave incluidos aminoácidos, lípidos y azúcares.
Plataforma analítica GC-MS: La cuantificación de metabolitos se realizó en un sistema Agilent 8890 GC acoplado a 5977B GC/MSD. Las muestras se derivatizaron con metoxiamina y N-metil-N-(trimetilsilil)trifluoroacetamida antes del análisis. El procesamiento de datos incluyó corrección de línea base, alineamiento de picos e identificación basada en bibliotecas espectrales NIST. Se aplicaron controles de calidad constantes como inyecciones en blanco y muestras fortificadas para asegurar reproducibilidad.
Análisis de datos y aprendizaje automático: Se seleccionaron 65 metabolitos para el estudio. Para la visualización preliminar se empleó Análisis de Componentes Principales PCA para identificar patrones metabólicos dominantes. El modelo de clasificación fue una Support Vector Machine SVM con núcleo RBF entrenada mediante validación cruzada de 5 pliegues para predecir respuesta a inmunoterapia según criterios RECIST a partir de perfiles metabólicos. La optimización de hiperparámetros se realizó con búsqueda en rejilla para C y gamma. La importancia de variables se evaluó con SHAP para determinar la contribución de cada metabolito a la salida del clasificador.
Resultados: Firmas metabólicas de M1 y M2: El análisis GC-MS mostró perfiles metabólicos diferenciados entre macrófagos M1 y M2. M1 presentó niveles elevados de glutamina, lactato y citrulina, mientras que M2 mostró aumento de arginina, prolina y palmitato. Diferencias significativas se observaron con p menor a 0.05 en múltiples metabolitos.
Poder predictivo: El clasificador SVM logró una precisión del 87.2%, sensibilidad del 82.5% y especificidad del 91.8% en un conjunto de validación independiente. La curva ROC arrojó un AUC de 0.93, indicando alta capacidad discriminatoria.
Metabolitos clave: El análisis SHAP identificó citrulina, glutamina y arginina como las variables más influyentes para la predicción de respuesta a inmunoterapia. Niveles elevados de citrato se asociaron con mayor probabilidad de fallo terapéutico.
Discusión: Estos resultados demuestran la viabilidad y el valor potencial clínico del perfilado metabólico dinámico de TAMs como predictor de respuesta a inmunoterapia. La implicación de citrulina, glutamina y arginina sugiere que la reprogramación metabólica está íntimamente ligada a la polarización de TAM y su impacto sobre la inmunidad antitumoral. El método es relativamente no invasivo y escalable, con posibilidad de integración rápida en entornos clínicos de laboratorio.
Representación matemática del clasificador SVM: El clasificador SVM puede representarse como f(x) = sign(w^T x + b) donde f(x) es la clase predicha 1 para respondedores y -1 para no respondedores, x es el vector de concentraciones metabolíticas, w el vector de pesos aprendido y b el sesgo. El objetivo del SVM es maximizar el margen entre clases minimizando al mismo tiempo el error mediante la función objetivo 0.5 ||w||^2 + C sum_i xi_i sujeta a y_i (w^T x_i + b) >= 1 - xi_i para todo i, donde C regula la penalización por errores y xi_i son variables slack que permiten misclasificación.
Escalabilidad y direcciones futuras: En corto plazo se propone integrar el protocolo en laboratorios clínicos de alto rendimiento. En mediano plazo se plantea desarrollar un dispositivo punto de atención para perfilado metabólico rápido y ampliar la cohorte a 2000 pacientes frente a los 500 iniciales. A largo plazo se estudiará la incorporación de otros tipos celulares del TME mediante técnicas multiplex de espectrometría para refinar modelos de estratificación.
Conclusión: El perfilado metabólico de TAMs constituye una estrategia prometedora para predecir respuesta a inmunoterapia y guiar tratamientos personalizados. La adopción clínica de esta metodología podría mejorar la selección de pacientes y optimizar resultados terapéuticos.
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